Adv Sci 中国医学科学院阜外医院宋江平团队揭示蒽环类药物造成心脏不可逆毒性损伤的作用机制及逆转靶点

蒽环类药物是常用的抗癌药物，目前广泛用于治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等癌症。然而，这类药物的使用往往受到心脏毒性副作用的限制，严重者导致心力衰竭(心衰)甚至死亡。目前，以阿霉素为例的蒽环类药物诱导的心脏毒性，在经过规范抗心衰和抗心律失常治疗后，仍有部分患者进展成难治性心衰需要心脏移植，有必要进一步探索新的治疗靶点改善患者预后。

2024年6月27日，中国医学科学院阜外医院宋江平教授团队在Advanced Science上发表了题为“PICALM Regulating the Generation of Amyloid β-peptide to Promote Anthracycline-induced Cardiotoxicity”的研究论文，阐明了PICALM介导心肌细胞中β淀粉样蛋白肽(Amyloid β-peptide, Aβ)的产生参与阿霉素相关心脏毒性中的作用及分子机制，为该疾病的临床防治新手段提供了启发与理论基础。

为了探寻阿霉素引起的心脏毒性的相关致病基因，作者使用人心脏样本，深度解析心脏毒性患者组织病理特征，发现心肌细胞膜变薄。接着，作者应用腹腔注射阿霉素(DOX)的方法诱导小鼠心脏毒性动物模型模拟人心脏毒性恶性进展。联合单细胞测序与单细胞核测序，全面地描绘阿霉素引起的心脏毒性小鼠的细胞图谱，发现PICALM在DOX诱导的小鼠和化疗引起的心脏毒性患者的心肌细胞中上调，确定心脏毒性过程中心肌细胞变化：Picalm⁺ CM增加，并且发现DOX仅诱导Picalm在心肌细胞中高表达，在其他细胞类型中均低表达。

为了探究PICALM调节心肌细胞损伤机制，作者进行GSVA分析，发现Aβ蛋白产生通路在疾病特异性心肌细胞群中高度激活，并且PICALM与Aβ蛋白产生相关。进一步确定心脏毒性中Aβ蛋白的亚型，在临床患者及小鼠心脏毒性组织样本中发现Aβ40蛋白表达水平增加，并且血清Aβ40量能够区分心脏毒性和非心脏毒性人群。接着，作者基于hiPSC-CMs构建了心脏毒性模型，通过PICALM基因敲除和过表达，证实Picalm调节心肌细胞Aβ40的生成，并且调控PICALM表达，不会影响阿霉素对肿瘤的治疗效果。以上研究结果共同表明：PICALM调节Aβ40的生成促进阿霉素引起的心脏毒性的机制。

随后，作者通过基因敲除小鼠和PICALM阻断肽，发现抑制PICLAM可以挽救DOX诱导的心脏毒性小鼠的心功能、心肌萎缩、纤维化和细胞凋亡。因此，PICALM可能成为临床治疗蒽环类药物相关心脏毒性恶性进展的潜在靶点。

综上所述，该研究揭示了PICALM介导心肌细胞Aβ40的生成在蒽环类药物引起的心脏毒性中的重要作用与分子机制，为深入了解蒽环类药物引起的心脏毒性机理提供了新的见解，并将PICALM作为一种潜在的治疗靶点，Aβ40作为心脏毒性的潜在生物标志物。

中国医学科学院阜外医院包梦妮、花秀猛医师和安涛副主任医师为本文共同第一作者。中国医学科学院阜外医院宋江平教授为本文通讯作者。该工作得到了国家杰出青年科学基金项目、青年科学基金项目、中央高水平医院临床科研业务费项目资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401945