切尔诺贝利事故后患急性淋巴细胞白血病的儿童化疗前后的骨组织和铁代谢变化

2024年6月13-16日在西班牙马德里欧洲血液学协会年会(EHA)上，来自乌克兰医学科学院放射医学、血液学和肿瘤学国家研究中心的Katerina Bruslova^[1]报告了一项对切尔诺贝利事故后患急性淋巴细胞白血病儿童的研究。先前的研究显示，电离辐射是导致白血病的原因之一^[2]，这一点从原子弹爆炸幸存者、接受强直性脊柱炎放射治疗的人、CT诊断放射、原子武器试验的暴露者等人身上得到证实。值得注意的是，辐射诱发的白血病没有阈值，意即无论是多小的剂量都会增加风险。举例，在约1 Sv辐射照射下，原子弹幸存者患白血病的相对风险(RR)约为未受辐射的日本人口的5.6倍。所致白血病类型多数是是ALL、AML或CML。

临床背景

骨代谢、造血和内分泌调节之间的关系尚在研究中，而铁在这其中的作用，特别是在患急性白血病的儿童中的作用目前还不甚清楚。

目的

选择用于诊断化疗方案前后骨组织变化的标记物，纠正切尔诺贝利事故后乌克兰放射性污染地区居民的急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童的骨状态。

方法

在标准化化疗方案前后分别检查了103名ALL患者。中期前体B-ALL（common B-ALL）患者占80.6%，早期前体B-ALL(Pro-B-ALL)占8.7%，前体B-ALL(Pre-B-ALL)占10.7%。所有患者均已缓解5至15年。测定血清生化指标[总蛋白(TP)、肌酐(Cr)、碱性磷酸酶(ALP)、钙(Ca)、维生素D、血清铁(SI)、血清铁蛋白(SF)、骨钙素(OC)、促垂体激素(TSH)、皮质醇、尿中18种游离氨基酸、骨密度(BD)],将结果与参考值进行比较。患者骨髓受照剂量为3.68±0.52mSv。对所得资料进行数理统计方法(Student、Spearman、Mann-Whitney相关系数(U检验)、Pearson’sχ2标准)处理,按标准差对指标进行排序。

结果

化疗后血清TP(从18.4%降至35.9%)、肌酐(从22.3%降至45.6%)、羟脯氨酸(从13.6%降至34.0%)、脯氨酸(从7.8%降至15.5%)、尿甘氨酸(从21.4%降至53.3%)和低BD(从21.4%降至47.6%)的患儿数量增加。ALP活性增高(从16.5%增加到35.2%)、SF水平增高(从17.0%增加到41.7%)、SF增高(从9.7%增加到34.0%)的患儿数量增加。SF水平在500ng/ml以上时，儿童化疗耐药发生率增加，并导致死亡（p<0.01）。ALP活性与BD呈负相关，血清Cr水平与BD呈正相关（p<0.01）。在骨形成调节方面，三分之一的儿童在HT方案化疗前后血清OC水平均降低。化疗前，5.7%的患者TSH水平升高，23.3%的患者初始皮质醇水平相对于参考水平降低，这对他们的生存产生了负面影响。化疗后，24.3%的患者TSH水平高于正常水平（7.04±0.24）。TSH水平与SI（高于35μmol/L的水平）之间存在直接相关性（rs=0.67）。血清中的TSH水平与尿液中的游离氨基酸水平直接相关，这对胶原蛋白的形成很重要（rs=0.52）。化疗结束后采取治疗措施，纠正骨骼的蛋白质和矿物质成分、铁代谢和激素状态。78.6%的患者在治疗结束后3-6个月内指标恢复正常。儿童的辐射剂量不影响骨组织指标。

结论

白血病发生的机制之一可能是成骨过程的紊乱。在化疗前后，ALL儿童的骨代谢及其调节发生了变化。患者体内铁过载对ALL的病程、骨单位和内分泌调节有负面影响，需要纠正。

参考文献

[1] Katerina Bruslova,Lyudmila Liashenko,Nataliia Tsvietkova,Tetiana Pushkareva,Sergii Iatsemyrskyi,Anastasia Zaytseva,Larisa Gonchar EHA Library.Bruslova K.06/13/2024;421079;PB2332

[2] Robert Peter Gale,Radiation and leukaemia:Which leukaemias and what doses?,Blood Reviews,Volume 58,2023,101017,ISSN 0268-960X,https://doi.org/10.1016/j.blre.2022.101017.