《“维”一无二，“例”精图治 》第三期

施益芬教授发言：非常难治的母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）病例，BPDCN其实我们中心也遇到也有好几例，平常有关注。其实它总体的预后还是非常差的，尤其的话其实BPDCN，发病年龄会有两个高峰，儿童发病比较高，还有我们平常比较多见到高龄的男性碰到的会相对来说多一点。那么他其实也是经过了白教授那边的一些非常积极的，包括PD-1，包括强化疗，以及自体造血干细胞移植、VHAA等等的一系列的治疗。那么总体来讲，其实虽然说现在还是复发的状态，但总的来讲，对于这个毛病来讲治疗还算比较成功的案例，因为它总体平均的生存比较差嘛。其实BPDCN现在也有比较多的一些研究进展，因为BPDCN现在发现他比较强的表达CD123，现在好像它的诊断标准里面。几乎所有的BPDCN都会有CD123的表达，所以现在比较多探讨CD123的靶向药物在BPDCN中的效果。我看到其实白教授那边也进行了很多尝试，现在也有文献认为维耐克拉在BPDCN中，好像它的发病机制中起了很大的作用。也可以看到病人VA的治疗也一度起到了很好的效果。但是现在移植还没对接的上，又复发了，那么如果允许的话，我想是不是可以尝试一下，TAG有个靶向CD123的，是IL-3受体偶联了白喉毒素重组的药物，好像药在国外，我看是进行了一些临床试验，数据看起来还比较好看。那国内的话我查了一下，在博鳌的罕见病中心，好像药物也还是可及的。国内有部分中心也在尝试这个药，目前好像总的来讲，效果看起来对于难治复发的效果还不错，我觉得这一块如果经济或者其他的，可行的话可以尝试看看是不是能够争取缓解的机会，后续进行异基因造血干细胞的移植。刚才白教授也提到了，我觉得这篇文献我刚好前两天也在研究，非常的有意思，紫外线对BPDCN的促进作用。紫外线本来对正常的细胞照射后就凋亡了，TET2突变的部分细胞发生了更多基因的突变，导致了疾病的进展，我觉得非常有意思的文章。在这里的话，确实好像看起来表观遗传学的改变，在发病中也起一定的作用，所以我觉得也可以探讨包括地西他滨这类的药物在BPDCN当中的一些疗效。我好像看到协和他们也有一篇文献。阿扎胞苷加Gmox的方案，好像也取得了比较好的效果，我觉得可以探讨一下后续的一些治疗。那么刚才陈老师也提到了，您那边是不是有个临床试验，指的是TAG的临床试验吗？不知道是不是，如果是的话那是最好。

那么第二个的话刚才戴老师分享的关于RUNX1融合基因，我们平常比较少关注的CBFA2T3。其实我觉得听了戴老师的报告，我们就觉得还是我们平常就关注的太少了，我们有的时候只关注了RUNX1基因的突变，我们都不太关心后续到底跟哪个基因的融合。那现在的话我就听了戴老师的报告的话，我们觉得以后回去要复盘一下，我们RUNX1基因跟CBFA2T3融合的MTG16重排，到底有没有病人？如果有合适的患者的话，到时候也会跟戴老师联系，看看能不能提供一部分的数据。

孙洁教授提问：想问一下基因的话，我们单位好像没有常规开展，那么是不是只有通过RNA-seq，才能够做初步的筛查呢？

戴海萍教授解答：AML1-MTG16这个融合基因的序列跟AML1-ETO其实高度相似的，他设计引物并不困难，我们中心是放在多重PCR里面常规筛查，45种融合基因里面就含有这个融合基因。其实在有些第三方机构的检测里面也是覆盖的。由于它的发生率比较低，我建议您看一下。但你们如果常规做RNA-seq的话，总归肯定是不会漏诊的。

孙洁教授继续提问：我们也有45种融合基因，但是好像没有包括进去。

戴海萍教授解答：如果需要的话，到时候我们可以提供序列，去做多重的组套，应该是可以做进去的。

讨论二

侯金晓教授提问：对于闫教授的病例，我不知道CD56阳性或阴性，对于诊断来说是不是非常必要性的条件。因为我确实没查这方面的文献，白主任应该文献看的更多，也有自己的体会，我到时候也想听一下白主任的意见。第二例林大夫病例，我们临床会遇到过，但是很多时候，我们都归为急性白血病，急性B细胞白血病，因为他骨髓的诊断是符合了20%的异常细胞。我们就没有这么多的思考，我刚才想了一下，我们临床上有时候也会碰到这样的问题。比如说我现在有个病人。腿部的肿块、睾丸肿大、同时他的血细胞是有异常的，把腿部的肿块做了病理，考虑是B细胞淋巴母细胞淋巴瘤。骨髓方面呢，它有CD19+CD20+TDT+CD34+，骨髓的流式出来之后直接打的是B-ALL，我们就先给他做了VDCLP方案的化疗。正在化疗过程中，病理结果也出来了。随后分子学结果提示是BCR-ABL190阳性。诊断是打B淋母淋巴瘤/白血病伴有Ph染色体阳性呢，还是Ph染色体阳性的ALL的诊断。诊断问题呢，我之前碰到的B淋母一般都是淋巴瘤里边的，血液里边没有碰到过Ph染色体阳性的B淋母，所以我也不太确定。白主任再跟我分析一下，正好我趁着这个机会也分析下病人。李老师的病例，我确实也是学到了很多，但是诊断的话，诊断的问题的话到底是不是淋巴瘤白血病？我也是建议做一下FISH检测myc。如果是只有myc阳性的话，BCL2、BCL6的话是不是更倾向于，但是病人也不符合Burkit淋巴瘤，他的CD34是阴的，TDT也是阴性的。到底是个急性白血病还是淋巴瘤白血病，这个问题我也不太确定，我也去想听听白主任的意见。

白庆咸教授解答：闫教授的病例，我觉得确确实实有皮肤损害和血液学的改变，就很容易想成典型的BPDCN。但是闫教授非常仔细，因为CD123是个标志性的，但是CD56也还是有一定价值的，说您查了大量的文献，又根据患者有些皮肤组织有CD56，但是骨髓里又没有了，所以到底是树突状细胞恶性转化了在皮肤骨髓里，就像我讲的现在的对发病机制的推测。还是在造血干细胞克隆演化过程中，既涉及了髓系，又涉及了树突状细胞。所以我觉得从克隆演化，发育或者分化过程来讲，我倒觉得闫教授把目前的WHO的分类，树突状肿瘤单列出来，我觉得做了很好的梳理。因为大家老觉得血液病理太复杂了，WHO不断在扩张病种。我觉得不是说我们医生或者血液病医生要扩张病种，实际上它就是这么复杂。血液系统造血干细胞往下分化，他既分化髓系，也分化淋系，还分化像NK，树突都有分化。所以我倒是觉得闫教授他在细节上或者树突状肿瘤分类上，我觉得梳理的非常好。那么从宏观上来讲。我觉得突变在哪个阶段都是可以表现的，比如说就像我的病人很典型，病理骨髓都是很典型的BPDCN，CD123、CD56都有。但像闫教授您这个，我觉得有他的特殊性，所以您做的仔细的梳理，我也很认可，而且我特别佩服你们的是，你们在徐开林院长的带领下，你们有很多自己原创的工作，所以就很羡慕你可以针对靶点做CAR-T。CD123表达那么强，我就把它做成CAR，预处理嘛，反正打空就打空，我最后要植入异体的，我对您整体的诊断、思路和你最后有那么多的CAR-T，就现在说，CAR-T和异基因造血干细胞移植，你们做到一起，我还是认可你这种细分。应该细分，但凡有点疑点，我觉得应该细分，我们对病的认识越细致，那么我们治疗会选择的越精准，那病人也有更好的预后，就像前面苏一他们的t(16,21)会做那么细，这是我对闫教授的病例，我的一些体会。我甚至想，我的病人能不到你那去CAR-T一下就直接移，因为我们配型也配完了，唯一家里不是特别宽裕，我想着能不能把它算到髓系肿瘤里面，将来医保是不会好报一点？WHO分类，我们是很学术了，你比如说你分了个高级别，弥漫大B没分进去，他就没办法不报了。我觉得有时候我们学术探讨可以很仔细，但写诊断时候写宽一点，医保好报点，要不医保跟咱说不到一块去，也难为医保，因为病种太多了。闫教授您的病例，我觉得跟我的还不太一样，确实有他的特殊性，所以您的考虑，我同意的，而且从克隆演化、发育过程能够理解。

第二个就是博仁的林大夫那个病例，我觉得她也下了很大的功夫。其实如果从我老大夫来看，我一看流式，我就不把它放急淋里算了，因为急性淋巴白血病一定是个前体细胞的肿瘤，它已经是个成熟阶段的了，所以我要考虑它是淋巴瘤性的肿瘤了。但是您对它又做了深入的研究，他有c-myc的异位，那么就c-myc的异位，我觉得你也考虑的很多。因为我当时带规培孩子，他们都要考执医，他们老在那背，“我可以得的爸要死“，便于记忆，只要有burkit，那他就t(8,14)，导致myc重排的问题。但是真实世界里面，myc重排它并不是burkit独有的。高级别B，我甚至还看过，有些怀疑套的，他又都有c-myc的易位。所以刚才文献复习做的也非常好，就他是在生发中心后起源的，他有这些易位存在。那么将来我觉得是不是可以单列出来，就伴有myc重排的一类的淋巴肿瘤，不用我们那么特别辛苦的去分，到底是高级别还是burkit，因为有的时候burkit，更多是病理科医生看形态，是典型的星空样的表现。但是骨髓里是长什么样子，我还真的没有特别注意过。所以我觉得细分是必须的，但是如果实在不能细分的话，我们把它归到一个大类下面，我们再逐步往下走，这是我对两个病例，我自己的一些体会吧。总体来说，我同意我们年轻医生这样钻研精神，因为只有细分，你才对疾病或者一类疾病有更深入的理解。否则像我刚毕业的时候。所有的淋巴瘤，除了霍奇金就是非霍奇金，方案全部一个。那么我们可以想见，那个时候医生治疗完全是懵的，都是CHOP方案，好了也不知道为什么好，不好也不知道为什么不好。对吧，那现在的话我们细分之后，我们就有更多的精准诊断之上的精准治疗，那么对病人的预后也能做更多的前面的预测。

孙洁教授发言：我也非常同意，我们只是对碰到了像有些有myc基因阳性一类，当我们不是特别熟悉的时候，确实要非常细的去分类，我也想就我自己有限的经验，就林教授的病例，发表一点看法。因为我之前的也碰到过，myc基因阳性的，就他首先的表现就是空泡。因为刚才林教授也提到，她这个病例按照最早的我们的淋系的急性白血病的形态学，它实际上是属于L3。但是L3呢，我们现在已经不那么去讲他了，那L3在急淋里面是相对成熟的，它的表型是相对成熟的。但是L3是这样，现在还是要非常的小心了。因为我之前自己也碰到过，碰到急淋但是是空泡的，我们当时怀疑，病人到底是不是急淋？那么我们呢就做了骨髓的病理，那么骨髓病理给我们的最后的诊断就是弥漫大B，而且是高级别，有myc基因阳性的，当然他还没有达到Burkit淋巴瘤。我那两个病例，一个是非常年轻，年龄是小于30岁的，因为Burkit淋巴瘤，我也查过一些资料文献，一般来讲他的年龄是偏轻的，甚至有一句话，如果是30岁以后的，你要诊断Burkit是要非常的小心的，那么如果说是年龄大的那部分伴有空泡的急淋实际上是高级别淋巴瘤，只是他侵犯了骨髓。那么像这一类的，因为我两个病人全部都是按照淋系的方案，治疗结束之后呢，没有做异基因，做的是自体干，完全缓解。其中年轻的呢，到现在为止已经五年以上了，当时我们科里面，也就这个病人到底要做异基因还是做自体干有过讨论，但是由于这个病人，其实他真正的诊断是淋巴瘤，那么淋巴瘤虽然说侵犯了骨髓，但是他毕竟还是淋巴瘤，我们获得了骨髓缓解之后做了自体干，那么这个病人最后总的预后是非常好的。那么老年的，实际上他的病程也是超过五年的，但是这个病人后面出现了颅内的侵犯，他后面复发了，复发的是中枢复发，我们也请他再回来治疗，但是他后面就没有再来了。这两个病例给我的印象非常深，那我的感觉是，如果说碰到有空泡的，我们怀疑是最早说是L3的这部分急淋，要非常小心的去做鉴别，也我们白教授说的分型，去看一下他到底是不是淋巴瘤。那么刚才，林教授提到她的病人是TP53突变的，那么这一类，如果又是高级别的淋巴瘤，预后确实是非常差的，而且CART的治疗效果也是不那么理想的。这个病人很有可能他的预后确实不是特别好，我就是这么一点有限的经验。

总结环节

陈苏宁教授总结：今天晚上我们四位讲者，我觉得带来都非常好的病例。第一位是白庆咸老师带来的BPDCN，这类患者整体应该还属于髓系肿瘤的范围，或者是在这个框之内。我自己因为也碰到过几例这种病例，也做一些文献的学习。目前的体会呢，从他的诱导来讲，我觉得维耐克拉联合HA确实是很好，很安全，绝大部分病人能够获得缓解，但是继续方案，复发在绝大多数病人是难以避免的，也许几个月，也是半年，也许一年，我觉得复发是很难避免的。对年龄不是特别大的病人，我个人觉得异基因移植还是非常重要的选择。那么这类患者的靶向治疗的话，特异性的靶点往往是缺乏的，偶尔会有IDH1/IDH2。白老师病人好像是有IDH1，我有点忘掉了，好像是有个IDH，对，是IDH1应该有非常重要意义。从免疫治疗的角度来讲，CD123的单抗治疗，在美国其实已经上市了，但非常贵。CD123的CART呢，有一定的疗效，但神经毒性是比较重要的问题，这个靶点的CART是个非常重要的问题。整体上看，这类病人我个人觉得，诱导维耐克拉加HA应该是很好的选择，但后续要根据病人的年龄、体能状态、经济条件、治疗意愿来商讨后面的治疗问题，积极一点的，我觉得异基因移植在目前阶段，可能还是唯一的或者主要的根治手段。免疫治疗呢，还是有点鞭长莫及。单抗还没有进入国内，而且这么小众的药物，公司也很难有决心来推动它在国内上市。123的CART很难说，我做过一例老年病人70多岁，阿扎胞苷，维奈克拉两药联合诱导缓解，治疗一年都很好，后面复发以后大量的皮疹，印象里做了CD123CART，也没有很好疗效，所以这个东西很难说。这个疾病我们国内其实也不算太少，我们有一个登记的临床试验，大家如果碰到病人，联系我们，可以一起来入组。推荐的方案还是维耐克拉联合去甲基化药物。后面有条件做移植，尽量做移植，不能做移植，就要两药联合继续下去，复发以后再考虑做挽救性的治疗，这是第一个病种我自己的感受。

那么第二个病种，就是t(16，21)，t(16，21)我们常见的分两个，第1个相对常见的是造成FUS-ERG的融合，这类病人预后相对比较差，年轻人居多，异基因移植是主要的根治手段。维奈克拉加HA我觉得诱导缓解效果还可以。第二类t(16，21)更为少见，刚才我们戴主任提到的，RUNX1-CBFA2T3融合，病例确实不多，我们中心也就总共发现了八个。我想其他中心也都是在10例以下的，体会上，治疗相关性的发生率很高，而且主要是我觉得妇科肿瘤蛮多的，也许跟他的紫杉醇或者铂类用药是有关系的。也许这些药物可以引起DNA断裂错误重组。我最近1月之内碰到了两个病人都是妇科肿瘤，都是20年诊断，都是打的化疗，都是在23年发病。这种治疗相关性的发生的规律就是化疗药物DNA断裂，错误重组，形成融合基因。那么逐渐的演化，获得第二次事件，一般来说也就两年半到三年的时间，他的作为继发性的肿瘤演化时间就么长。治疗反应来看，感觉这类跟FUS-ERG不一样，他不管对化疗还是维奈克拉，但维奈克拉还没有数据。但我们感受上缓解率是蛮高的，甚至未必一定要做移植，是我自己体会。我想我们群里老师如果有兴趣，碰到这样的病人，我们一起来做中国的回顾性数据，因为到目前是没有。我已经找了几家单位，大家如果我们线上的老师有兴趣，看看自己单位的PCR测序有没发现，有发现的跟我们来联系一下，来做我们中国的t(16,21)的回顾性的分析，我觉得非常有价值，因为目前没有这样很大宗的数据。

那么第三个是闫志凌主任带来的病例，这个病例在第五版的WHO出台之前呢，应该是2019还是，我又忘掉了，是斯隆cattering的研究。当时呢应该叫pDCAML，就说用2%作为cut-off，发现这种pDC群体的AML病人叫pDCAML病人。这类患者RUNX1变率是蛮高的，都在70%以上，化疗的缓解率低，复发率也很高。那么即使移植以后复发率到1/3左右，这是一类在以前认为是AML。那么缓解率低，复发率高，有特殊的pDC群体的AML患者，治疗上我想这类患者目前文献数据还不是特别多，化疗和维耐克拉联合HA作诱导，我觉得都是可行的。我觉得这类患者还是按照偏高危的病人去处理，能做移植的病人尽量做移植。那么，在BLOOD那篇文献当中，CD123的单抗药物在体外也是看到，在体内也看到了疗效，可能也是有一定意义，但是在国内的话确实这种单抗不太可及，而且对AML来讲，免疫标志的迁移或者演化跟急淋相比更为的频繁，很难找到很完美的标志物。这类病人，我觉得异基因移植还是特别重要的选择，移植以后去甲化药物也好，维耐克拉也好。或者我们在没有Hloss的前提下，也许一些其他的免疫调节的药物、方式，可能也有它的重要意义。

那么最后我们博仁的林老师带来的病例呢，我觉得也很有意思，因为确实在临床上会有一群病人，我们很难给他做界定，到底是急淋，到淋巴瘤时，到底高级别的弥漫大B、Burkit还是其他。很多的名称是病理老师给我们的，而且病理老师呢，我觉得是他们给我们的。我们临床医生，未来我觉得我们需要提出我们自己的东西，这类病人，甚至我们需要做多组学的分析。那么这种病人在之前BLOOD其实也有报道，做过甲基化的组学分析，我觉得未来转录组和单细胞测序的分析和外显子组的分析，包括免疫组的分析，帮助我们更好的理解他的疾病演化的路径和具体的分类。甚至我觉得应该也许应该把它独立成为作为独立的类型，但整体预后确实蛮差的。这种真正的成熟阶段的肿瘤特别难治的病人，比白血病还难弄得多。这是我对今天的四个报告的一些看法或者一些理解，谢谢各位老师。