【集思“例”见】第四期·《急性单核细胞白血病(AML-M5)》

本期通讯总结：云南大学附属医院 喻镁佳

讨论一

关晶教授提问：请教一下郭慧梅教授，我相信您在治疗病例的时候，也是查阅了很多的文献关于维奈克拉治疗TLS/ERG阳性的急髓。您查到的文献，能给我们分享一下吗？

郭慧梅教授解答：目前TLS/ERG没有查到维奈克拉相关的文献，我查到的跟你查到的差不多，还有魏旭东主任有“干白沙”一些方面经验。其他的大部分有一些尝试就是去甲基化和塞利尼索方面的经验，维奈克拉我们目前没有查到。

讨论二

秦炜炜教授提问：我就想知道维耐克拉他浓度，它到底对于疗效有没有直接的相关性，因为现在也有说维耐克拉减量或者是减少使用时间的也不会影响患者的整体的治疗效果，我不知道您观察的结果，两者到底有没有直接的关系？

文钦教授解答：因为维奈克拉，其实一百毫克。因为我们在收集数据的时候，因为我们浓度的数据是多中心的数据嘛，我们在收集的时候，就发现实际上有的中心他们的剂量就没有吃到那么足够，有的吃100毫克，有的吃200毫克，有的去吃到四颗，我们常规，我们就吃的比较足量。实际上他有的100毫克，200豪克，他仍然是能够缓解的，只第一呢他缓解的他那样能够缓解，但是我们就观察到他虽然能够缓解，但是他的MRD转阴率确实不高。确实不高，可能第一呢？他的疗程是不是会需要的更多一点？是不是有种可能性，他就会MRD转阴率，要更好一点。实际上因为现在很多老年人他的治疗呢？他相对来说呢？没有能够做到整个一直在吃，有时候不好，不太好监测，但是我觉得它的浓度还是有关系，那种吃的少一点的病人，它短疗程它是能缓解，但是MRD的转移率就相当于就没有那么彻底。我个人觉得呢，还是因为MRD的阳性和阴性呢它对于长期的缓解还是有非常大的关系的，我们才启动了维奈克拉的浓度的研究。那就总体来说呢，现在看起来呢，因为我们正常的维奈克拉的浓度其实是1-3，从他在3期的临床研究里面，是1000纳克到3000纳克/毫升，在这个理想范围内，实际上是没有，从我们数据上来看就没有太大的差别，他不管是在缓解上，只要你能达到1000，和到3000区别，但是我们就发现它偏高一些的话，它的缓解率确实会更高一点，就统计下来是，它偏高一点，但是因为很多病人，他有时候合并真菌的时候，他会涨到3000-4000，就大于3000我们就觉得就把他统计出来就发现他确实要高一点，我觉得效果应该还是会有差别的，只是呢，你要不要去追求他的MRD转阴，我觉得要看病人个体的情况了。还是应该是有差别。

熊艺颖教授提问：

问题一：因为你们多中心的临床试验，我想知道如果他们测出来浓度，它已经是偏高的，甚至超过了它的峰浓度的上限。这种情况下，那每个中心它的维奈克拉的剂量不会根据浓度去调整吗？

问题二：刚刚提到的缓解率和os方面的问题，因为VA方案的话，现在是其实也是在国内外用了很长一段时间了。那么，其实标准的方案的话，它是七天加28天的样子，但是临床上其实会因为各种各样的原因。患者的依从性，还有副反应，各种方面的原因，有些病人他没有办法足疗层的用到四周，会缩短它的使用剂量，那我看到2023年来自法国的多中心的回顾性研究，也是去做了真实世界的研究，他发现短程的7+7天加七天，只用了七天，对于一些体弱的些患者，或者是有一些基础疾病的患者，他是有些单位，他是使用了短程的VA方案。那么短程的VA方案，他们去和标准的VA方案，至少是要求维奈克拉用到3-4周来对比的话。它的整个os其实没有没有差异，包括它的不良反应方面。其实差异都不是很明显，只是说短程的方案对输血的相关的要求有，还有血液学毒性方面的一些会好一点。而整体的缓解率来讲的话短程的会稍微慢一点，中位1-2个疗程，这样他也可以获得有效应答，那种情况下，我就在想对一些老年的高龄的患者，他到底有没有必要去追求一个疗程的CR，或者是几个疗程的MRD的转阴，因为甚至现在维奈克拉联合用药的时代。有些学者还提出他有些要用到，包括在MDS当中，有些要甚至用到六个疗程，六个月左右，他才会体现出很好的反应。而且对于老年患者，我们总体的思想还是尽量的去延长OS去减少副反应。我也想知道，在您的中心，用短程的七天加七天的方案的患者多不多，因为我觉得如果方案如果向法国的数据发表出来之后。你像我们现在我们中心的话，很多老年患者，尤其是一些70多岁，80岁以上的有心脏基础疾病的。我们其实大部分都是用的一周的方案，有些患者是能够在第1疗程就获得缓解的。也是想请教一下您对方案的看法.

文钦教授解答：首先呢，我们中心呢就从来没有用到过一周的方案我们基本上是用的时间还是比较长的。是第二能量也用的比较足，因为实际上，因为我们中心最大年龄的病人应该是89岁的老年人。到现在也还很好，已经三年了，还有一些更更老一点的。我个人觉得呢，因为法国的我不知道，因为我没看他文章。第一他是个真实世界的。第二呢，他的对照呢，应该是也是在真实世界里面选择的？首先，他的证据级别的问题。因为我们都知道真实世界的研究，而且他是回顾性的研究，他本身呢他的证据级别的相对来说呢就比较低，那当然那肯定是可以作为参考，我们到底要不要选择一周的方案，但是我刚刚讲到了一周的方案的，他不是不能缓解，他可以，但是很多病人，他的残留病真的转阴的效果是非常差的，而现在已经可以非常证实，MRD的转阴率和老年人的生存是有很大的关系的。不管是他的总生存还是无白血病生存，当然要是他能够活下来，我们有些病人他输血，他都能活那么久。那我们现在刚刚统计完我们中心的十年，应该有近八年的200多例的老年病人。老年的病人我们都统计了，第一呢，他们总生存来说呢，本来都都不高，第二呢？还是要定期正规的治疗达到MRD阴性的病人，他的生存会更好一些。现在，回顾性的数据也已经写好了，也要准备投，总体来说老年的病人，就就算是他追求OS。如果能够达到MRD阴性，当然是会更好的，是第一点，第二点呢？我们要不要去缩短疗程，在中国人上面，是不是还会可以，其实我觉得都可以尝试，比如说像熊教授你们要是觉得发现一周的很好或者是说两周的其实也可以去做，但是呢，需要做一些前瞻性的，对列呀，或者是说一些随机对照呀，那会我们中国的数据呢，也能够提供一些依据，因为我们现在没有做这种减量或者是缩短疗程的，只在维持治疗的时候做，就是四疗程完全缓解MRD转阴后，我们有这种缩短疗程和减少频次，我们都都有，但是它是建立在前期正规治疗的基础上的，就确实没办法提供，但是我觉得你们要是所有的病人都样开展的话，实际上你也可以做单中心或者多中心，话能够得到很好的数据，对于我们老年白血病的治疗也有能够很好的指导。

杨海平教授提问：

问题一：关于继发二次肿瘤的事，其实我们曾经有两个病人，其实用的都是非常好是CR状态AML。结果一例呢是继发了前臂肿瘤，是外周T。另外一例病人呢，最后是继发了外阴的肿瘤，都是得了咱血液肿瘤一年之后。你们读的文献比较多哈有没有关于当然用的都是VA方案，说有没有方面的经验或者体会。

问题二：关于你们，因为我们说VA都是用在老年人，那在你们新桥，你们跟些老年人做移植的时候。一般会采取怎样的策略？比如说敢不敢进行单倍体，或者最大年龄做到多大呀

文钦教授解答：在VA治疗的过程中出现了第二肿瘤了，我们其实都还没有遇到过，我倒是没有去关注，但是因为一般呢一个治疗的方案如果出现第二肿瘤呢，它其实时间还是应该是比较长的，一般按照我之前看到第二肿瘤的它发生时间的话，还是至少要有两三年的时间，va过程中他也有那么长时间嘛？我第一个问题，或者是说本身。因为我们VA的病人很多都是老年人。那么他会不会同时合并，因为我们倒是遇到过这种同时合并两种血肿瘤的病人倒是遇到过，但是很少有在治疗的过程中在出现的，我确实确实不太好回答你的问题。到时候看看我们两位大会主席周主任，还有我们的杨主任他们的有没有看到相关的报道。第二个呢，您刚刚说到的我们老年移植的话，最大的单倍体的是68岁，做到是68岁，但是我听之前和他们其他的中心讨论，就像上苏一，北大人民，他们已经做到70多岁了。之前有是75岁，我记得当时陈苏宁教授说他们做了单倍体的是七十五，七十五岁的，北大人民好像也有70多岁的。我们倒是68岁69岁的单倍体的，那全相合，那我们做的呢要会更高一些，有七十多一点。单倍体的没有做到70岁以上，但是其他中心有做到70岁以上的，整个来说做移植的话，就整体来说些老年人我们第一呢，在预处理上面肯定是比较小心，我们都是用的减低剂量的预处理。就不敢给它使用那种清髓性比较强的预处理。第二呢？支持治疗上面呢？还是会比较比较更更注重支持治疗一些。第三呢？我们还有联合间充质干细胞的输注，因为间充质干细胞呢，它第一呢，促进造血重建，包括后期，我们也会定期输注去减轻他的反应。总体来说呢，还是有一些专门针对老年的策略，但是目前总体来说老年的群体做移植群体相对年轻来说还是少很多，非常非常少，我们现在还在做，没有数据如果是真的要有老年做种单倍体的，或者是异基因的数据，要全国多中心一起。才会有那种更好，更多的数据了，反正从我们现在来看，选择一般评分状态好的老年的病人，实际上他的年龄还比并不成为太大的限制。主要是脏器功能会会更重要一些。

互动问答

问题1：患者51岁中年男性，初诊白细胞13，入院流式等结果诊断AML-M2，染色体有8，21易位，基因突变有FLT3-ITD突变，为低等位比0.178。三类突变有BCOR，EZH2突变，想咨询一下各位老师这个病人该如何分组？

文钦教授解答：实际上是样，如果病人单纯按照基因分组，NCCN还有ELN的分组的话，它肯定是分到低危的，因为FLT3-ITD的突变，它不影响的，主要先首先看染色体，它有t8，21易位，他们就分到低危，但是在我们中心的话种我们就觉得。还有包括了包括了三类突片，BCOR，EZH2的突变，本来三类突变，它突变的点的话他意义就没有那么强，而且另外，就算它是一类突变，如果它在有好的染色体的易位的情况下，它就要忽略它的危险性。总体来说它有个t8，21易位就会把它分的高一点，但是对在我们中心的话，病人我们个人觉得还是，特别是有FLT3突变，或者是有三类突变，其实我们觉得都不太好的。而且t8，21易位，我感觉就没有没有那些所谓的没有那么特别低危，因为有些病人的话他如果特别是你要观察他的自疗疗效，如果病人他在随着治疗疗效，他的t8，21易位的基因没有转阴的话，他还是很容易复发的。我觉得病人初诊危险度分组，如果按照ELN，他是低危，但是我觉得要警惕他的合并的突变，第二要看他的治疗反应。如果他的基因没有转阴的话，病人他的危险程度要往上提，后面要考虑做异基因。

问题2：男性70岁，M5,MECOM阳性，有TP53,DNMT3A,

U2AF1,PTPN1,RUNX1突变，初治患者，治疗方案选择

文钦教授解答：刚刚说到的70岁。治疗方案的选择，你看病人有tp53有效果就不好。像种病人的话，他的整个基因非常非常的高危，又是M5的话，他选择VA方案的话效果就不好，不管是我们。自己的临床研究中临床的数据还是其他中心的数据，那种呢？就像刚刚我们讲到的一样，你第一的话，如果是可以他可以参照我刚刚的上面去选择他如果是非要用维奈克拉呢，你要选择一些增敏的药物。比方说刚刚我们说到的有一些奎扎替尼，可以在tp53的时候发挥作用，那如果没有的话呢？病人呢？我觉得你可以尝试，如果是他身体状况比较好的情况下的话，那我觉得在va基础上呢，还是要去加第三种药物，像我们的话会加阿糖胞苷，那有的有的我记得上有些东西是加的高三尖脂碱和维莱克拉也有协同作用。那当然如果是肯定有靶向，要么会更好嘛，反正单独va的话，可以预见病人，效果是不太好的。如果能耐受呢，也可以用一些化疗也是可以的，我个人是么觉得的

杨琳教授总结：我也同意文教授的意见，我觉得急性时期AML如果是t8、21遗传学突变的病人其实呢，MDS相关的基因。应该不是作为，我们从单纯从基因分层来看的，应该不能作为高危的就虽然说它放在高危里面，包括EZH2，但是如果有t8、21。我们其实是不再考虑些的，但是像我们文教授介绍的，我们在治疗的过程当中还是要进行动态的MRD的监测，而不仅仅是初始的时候，针对细胞分子生物学的很强，在疾病的治疗的过程当中，动态监测也是非常重要的。另外的，就文教授也像，他也强调了就针对aml现在的，不单单是强调年龄的问题，其实呢进行精准的评估也是非常重要的哈，我们不能拿年龄因素来作为病人该选择治疗手段的

总结环节

周泽平教授总结：首先是很荣幸，跟杨琳教授一起来组织今天晚上学术讨论，刚才我觉得讲的非常精彩，讨论的也非常好。包括我之前刚才也听课了非常多他们自己的很多研究，也也有很多在临床上的体会，跟大家做了非常深刻的交流。以VA为骨架的方案，包括对M5类型也是有效果的。以及包括一些年轻的fit的患者在探索里，或者包含维奈克拉的方案。看看能不能够获得更好的疗效的。