杂白-伴有多克隆异常的血液疾病

🌟内容亮点：
1.多系混合两例
2.T髓混合一例
3.急性系列不明白血病一例
4.髓淋混合两例

QA文字稿

本期通讯总结：上海市第十人民医院 何俊

讨论一

黄震琪教授提问：其实我觉得第一个病例给我的感受如果是我的话我也会这么治疗。因为他有明显的溶血，而且病人通过激素治疗以后治疗的效果其实还是非常好的，在最早激素治疗以后病人血象有恢复，而且症状也在改善，但是后面其实化疗两次以后，病人总体的情况其实还是在持续恶化的，最终是要靠来移植解决它，当时的设定的方案的时候，我们后面选择了髓系治疗为主的方案，当时您是怎么样考虑的？我觉得看到它的情况激素治疗又有效，那么虽然是髓系表达为主，但是为什么不结合一些淋系治疗的方案，会不会对病人有一些更好的结果？我不知道您是怎么样考量的？那第二个病例我也是觉得同样的话，那在mds治疗过程当中，病人后面又出现了，包括我们看到大颗粒的t也出来了，b系也出来了，您加了甲氨蝶呤联合方案，那么后面也是方案的考量当中，那么对他的淋系肿瘤的处理是样考虑？有一些弱化。

朱园园教授解答：确实诊断的话，因为目前的除了慢粒单可以能够靠得上，因为它存在三群克隆，而且还有伴有奇怪融合基因。这种病例的诊断是真的是非常的难，你说是慢粒单吧，没有见到过有脾大，脾梗死伴有全身淋巴结肿大，还伴有自免溶贫的。真的是在慢粒单当中很难解释病人所有的这些临床症状，我个人感觉也希望能听听陈教授的意见，我觉得他的造血克隆问题出在造血非常原始的阶段，还是在基质细胞在往成纤维等细胞分化的过程中出现的问题，他会引起像髓系，还有etp急淋，还有pDC，其实跟母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)有一曲同工之妙吧？他又有浆细胞树突状的异常，也有像单核细胞这类分化的异常。我觉得第一个患者的出问题的地方在非常早期造血非常原始的阶段出了问题，从而导致他一系列的症状，是我个人的一点体会了。那说治疗的方案怎么选择？我是觉得像维奈克拉，它对幼稚的这些细胞的效果是比较好的，而且不管是etp急淋还有髓系的话呢，都是效果也比较好，AZA去甲级化的药我想对慢粒单也有一定的效果，我们第一疗程是给了AZA加VEN，那你说激素，因为激素用的时间都非常久了，患者也不可能这么大剂量一直用下去，另外患者的白细胞计数到后面增长得非常，快5万到最后10万，就像种情况下。单靠激素是也是不能够阻断他的病情的发展的情况下，我们还是把激素的在用了一段时间以后，把激素是停掉了。那么第一疗程用了VEN+AZA，似乎也是控制的一段时间，那么到了第二个阶段的话呢，他因为三群克隆出现了，白细胞计数的太高了，觉得AZ+VEN的方案呢，还是相对的比较弱，也是考虑到etp的存在，给了CAG+VEN联用，那么非常遗憾，事实证明第二个方案是是治疗效是非常差。因为它化疗停止后不到一周，白细胞又迅速的在再次的增加，第三个阶段想着那他虽然有群克隆，但是克隆还是相对的比较小嘛，占的比例比较小，我们想正规的单髓系的化疗来打一次，而且呢，克拉屈滨和高三尖衫对单核细胞的效果还是不错的，我们是样子的考虑的，第三个疗程打了个CHA，那么目前来说血象还是有所的控制，白细胞就没有像第二次化疗，在治疗一结束就猛的增上去，目前的话还是骨髓抑制的状态，那么我们也是考虑到化疗能够解决他髓系的问题，但是他的etp的克隆和pDC的克隆。这两群细胞的CD7的表达是非常强的，我们也是想是不是可以用CART把两群克隆做清除之后，在桥接做异基因造血干细胞移植。

黄震琪教授发言：第二个老师的病例我觉得也挺有意思的，在前期的诊断，我不知道是否是流式的关系，我也感觉每中心流式的水平，各方面其实还是有一些差别的，我们经常也会碰到我们送了三家流式，流式最终给大家结果，尤其是在一些罕见病例当中都会有一些不同的地方，最终这个病人其实还是考虑诊断ETP的急淋，那么前期其实方案的选择，因为对etp急淋目前来讲，那么它对于传统的淋系的治疗其实是有劣势的，常规的以激素为主的方案很难得到缓解。病人其实通过VEN+阿扎前期治疗缓解以后的话，那也是证明了，那么它其实是还是得益于髓系的治疗。我也同意韩主任的选择给病人去做移植，因为这种病人即使传统化疗缓解应该也是暂时的。

韩晓凤教授提问：现在很多的新药也是在尝试，但是我文献看的不是太多，我看有的是报道XPO-1的抑制剂在这类患者当中有尝试，但是国内的XPO-1的抑制剂的话好像效果不是太好，有另外一种还没有进到国内，但国外已经上市的XPO-1的抑制剂效果好一点，想问下在复发难治或者是多系AML治疗方面的经验？

朱园园教授解答：那XPO-1的抑制剂我们目前用的话，塞里尼索用过一些患者，但是骨髓抑制非常的厉害，如果一周用两次的话基本上骨髓抑制非常非常严重。但是他短暂cr或者不能说cr，是骨髓无白血病状态可以达到，但是其实能够达到CR我觉得也是相对比较难，要血象的恢复首先他骨髓抑制还是非常的严重。但是我觉得药可以做一些尝试，给有一些患者一个移植的机会吧。

讨论一

陈苏宁教授总结：朱主任的第一病人是38岁的男性患者，那么患者其实起始的白细胞是蛮高的，有贫血，血小板减少。患者整体上感觉我觉得他是慢性的髓系肿瘤，在他的克隆演化或者最早的获得第一次遗传学打击的更靠上一点，我觉得是更靠多能的干细胞一点更往上点，它的细胞的可塑性会更好一点，这是第一印象，那么第二个印象患者有没有做转录组测序？因为我看只有基因的测序，您发现了tf-gama跟ROS-1的融合，我觉得人其实应该做转录组测序。应该应该做转录组测序，我不知道remore，ppd或者其他少见的融合，或者其他的一些问题，我觉得这个人值得去做转录组测序。第三个印象，发现了tf-gama跟ROS-1，tf-gama其实我们前几年报道过融合基因，是tf-gama跟xgf-1是在八pr里面的。若算没有碰到，但我觉得人也许应该比如说。采集唾液或者是用比如说t淋巴细胞。就外周血的，比如加pc刺激，用里面分选，里面t淋巴细胞。来做一下，融合金实际上看看体细胞里有没有，但是它因为是一种慢性随机肿瘤，怎么排除些慢性的髓系细胞的干扰是问题。也许采唾液，我觉得是一种办法，其实刮口腔黏膜其实容易受到影响，皮肤，毛囊，有唾液，因为我们有很多病人血细胞很低，就拿唾液采集器来采集来做配型。我觉得要看一下tf-gama跟ros-1它到底是仅限于我们肿瘤细胞还是仅限于造血细胞，还是在其他的细胞里面也有的？

我觉得其实对判定他的意义其实还是蛮重要的。那么再接下来问题呢，其实为会有效，当然不排除免疫功能的也许自身免疫的问题。但是还有一种慢性随机肿瘤，它其实在它的最早期起病的重要因素，其实。比如说免疫微环境，包括在肿瘤进展到一定程度以后会造成比较明显的敏阿姨紊乱呢？也跟病人临床表现是有关系的。那么激素卢可替尼对纠正些免疫紊乱是有价值，也许对改善病人的一般情况。纠正一些负性的造血因子对骨髓造血的抑制有方面作用，我不知道有没有，但是也许可以做一下种，如果当时做一下细胞因子检测。看看有没负性的造血因子，水平怎么样？我觉得也是比较感兴趣的。那么再接下来问题，病人该怎么治疗？那么，对于这种。我我觉得是尽快移植。对于种MDS，MDS/MPN其实前面做不做治疗并不太重要。如果仓位已经有。供体也随时可以，患者也没特殊，直接做也没问题，或者单用去甲基化药物或者去甲基化药物加维奈克拉治疗1周期做。也没问题，我觉得病人其实如果能够，其实如果是我会更早期就往移植走来，判定他是慢性髓系肿瘤，不可根治，年龄又才38岁，又有比较好的供体，我觉得会更早的往移植方向走。

那么第二个病人，他年龄好像60多岁是吧？这个病人就更复杂一点。但是呢，他的ngs也做了两次吧，第一次什么没发现，第二次有看到WT1，MPL。患者还是同样的问题，wt1，mpl到底在他的ngs报告里面，它是一类，二类，还是三类。MPL他是热点，还非热点，它的vf怎么样？能不能帮助我们来解释这样很复杂的，以髓系标志为主的疾病的演化的可能性。同时要看看做的panel够不够，像这样的患者，包括前一个病人。其实如果发现反正如果确定是肿瘤，慢性髓系肿瘤也好，AML也好。我们已发现的东西不能解释它为会形成，我时候，比如说RNA水平，我们要去做一下，DNA水平，他前面做的是不太够？我们是不是要做更大的panel？或者做全外的测序？我觉得都是可以考虑，对病人其实也是一样的。

那么第二个，对于患者治疗该怎么办。它的胆红素是很高，包括是不是ret也蛮高。其实我觉得他是不是有红系无效造血的可能性？我也倾向认为它其实是髓系特征为主，不排除它的主克隆也有点淋系的标志，或者说，他也有淋系的标志更突出的亚克隆逐渐在演化也可能。但我觉得他应该还是髓系的克隆更为主一点，我估计他红系应该会不会偏高的，因为在某一次的骨穿原始细胞8%。流式到15%，肯定应该应该红系的比例占的会非常高，不大会出现流式的原始或者幼稚细胞高于形态的可能性，治疗上我觉得。我自己的印象，不管是杂白还是t系的杂白，还是AUL，我都是用我的VEN+AZA，也不太会去再加其他的成分。感觉上其实效果应该还是蛮好的，我不会加MTX之类的东西。单纯的两药组合样走是第二个病人。

韩主任病人当然也比较复杂了，其实也是系列比较混乱的病人，我觉得他的起源也是会偏早一点，但如果让我来看，还是髓系肿瘤，特别从他的ngs报告里面。还有两个n-ras，dmt3，还有热点的idh2还有bcl我觉得。最开始也许是AUL，后面的有没有可能杂白，但这群病人呢？我觉得整体上治疗上，如果是我来选择也是以种为VEN+AZA治疗为主。但这群病人的问题，化疗其实效果并不很好，而且也很难根治，我即使他是68岁，也会跟家属仔细的讨论移植的可行，如果有可能的话，AZA+VEN两三个周期就往移植方向走了。长远来看，病人是很难通过化疗，VEN为主的治疗来根治的。当病人还有idh2，也许恩西地平也是一种考虑，但是临床体会当中其实有极少数病人恩西地平能够创造奇迹，多数病人好像感觉还没有艾伏尼布那么好一点。

讨论二

李国辉教授提问：不知道朱老师你怎么去考虑他最开始的时候，病人他的mcv么大，他的小板也是偏正常，一般情况认为种情况，mds转化急性白血病可能大。
朱雨教授解答：我等会我去看一下他的生化有没有像我们说mds相关的，原味溶血的种情况，在我记得好像是没有黄疸的。首先，你要知道他的年龄，他只有29岁，他是很年轻的病人。另外，它的骨髓当中的原始细胞比例是很高的，就两点来说，我就觉得他是相关的，或者是进展的种性是比较小的。另外，我们可以从他的分子学的特征可以看到他其实在二代测序做完之后，可以看到它其实没有mds相关的一些分子学的改变，那么染色体它是47xy，+4，就只有数目异常，而且十个细胞都是同样的种情况下，我是觉得确实他当然可以提供一些遗传学的信息，但是我们还是要从整个它的micm分型的角度来去判断它。我没做他的fish，我可以做，但是我提前个人猜测一下，我觉得fish做出mds相关的可能性不是太大，我是这么考虑的。我等会再看一下他当时的生化的情况。

李国辉教授提问：病人的流式结果，cd3是阴性的，但是它的组化的结果cd3是阳性的，我觉得胞浆的从流式来讲，cut-off到底是定多少合适，因为在不同的人去做，在有的时候本身破膜的过程，相对来讲，它的因素比较多，那做出来就变做阴性了。我觉得病人早期的t细胞的一些抗原也有，因为tde是cd99这些都有。我觉得病人是不是诊断etp更合理一些。我就探讨一下，我也听听各位老师的意见。最后病人他是有cd3的，cd19的，髓系的抗验都有。我觉得病人是不是感觉到他的克隆起源的会更早一些，因为都是多系谱的抗原表达，并且抗原的表达好像都是偏早期的，有没有可能在很早的阶段。
朱雨教授解答：他就说mcv大的问题。我正好在医院，我把病人他的形态调出来再看了一下，当时他的形态当中红系统确实报了一些可以看到红细胞碎片和泪滴样红细胞，那么患者因为当时形态是这样的，我们其实是给他做了超声，脾脏是不大的，另外他的MF是0级，后来我们就没有再去深究。生化当中胆红素和乳酸脱氢酶是完全正常的，没有任何的升高，我不知道该如何解释他mcv这么大，确实他的红系统，我们形态的老师报给我的是成熟红细胞，大小不等，部分胞体还比较小，我不知道是否跟血细胞分析仪的机器是不是有些关系？

何牧卿教授提问：我们浙一金洁教授也做出来，我们t细胞淋巴瘤的话，etp占的比例还是比较高的。其实我想问一下，吴主任刚才其实接的前面主任的问题，说像我们etp的急淋，和比如说种双表型的混合细胞白血病里面，我刚看到你etp的急淋表达，里面也有cd13，cd33和cd117的一些部分表达，另外说他也有一些髓系的基因谱，在两个进行鉴别的时候，我们应该鉴别的点上是怎么样的，尤其觉得流式的话刚才前面主任也都说过，比如说我们送三家医院，会获得一些不同的一些结果。我觉得他的流式就也不能作为很主要的鉴别的点。
朱雨教授解答：我个人觉得培门冬酶在新药时代，我个人感觉他的地位是在下降的，那么在混合细胞白血病里面，或者是在t细胞白血病里，它的地位是没有我们经典的B急淋的地位么高，那么尤其是现在的话，新药出来以后，我觉得他的地位就进一步下降了。

何牧卿教授提问：在前面我们髓-t的混合的，你们混合方案里面其实我也很想问的说我们培门冬酶的话，在混合细胞白血病里面的意义是怎么样？比如说我在VA联合治疗，刚才你们加了激素，那我在想指导如果联合培门冬酶，会不会更加提高它的缓解率呢？我们如何组合。那么还有一个问题，我用到的，混合细胞白血病的病人，但是VA方案的治疗效果却不是特别好，那我在想说是不是跟我们病人的基因差异，比如说有没有去甲基化的基因。就是说基因谱特点是不是能够帮助我们去选择合适的治疗方案？我比如说到底是用以急淋方案为主的更好呢，还是说用比如说用到我们现在的新型的VA案的治疗会更好？怎么进行？方案的选择上大家是从哪个点去考虑的？
朱雨教授解答：那么至于怎么组合的问题，我刚才其实在讲我病例的时候也说到，因为29岁的初诊病人体能状态非常好，到我这里来，我给他用么小的方案其实也是比较纠结的，但是我当时敢用么小的方案的，实际上是基于之前的在一些患者身上有过一些比较好的体验，另外我也听到，有的中心我记得好像陈主任讲过两粒etp急淋，他只用VA，没有加其他任何的东西，都是获得非常好的效果。那么究竟怎么样组合最好，甚至维奈克拉，是不是需要加？我觉得都是悬而未解的问题，因为我们说杂白，或者甚至说t急淋，它的粒数都太少了，那么我自从用了VA方案之后。我自己经手的病例加起来还是个位数，我觉得要回答如何组合才是最佳的问题的话，需要很长的时间，或者说很多个单位联合起来做，我们才能有答案，另外杂白，它采用急淋或者是急非淋的方案，哪个倾向性更好呢？那么之前在我们VEN前时代。实际上，如果你们去看up to date上面，它是有非常明确的。推荐的汇总了急淋相关的方案，和急非淋相关的方案去比较过之后呢。发现用急淋相关的方案效果更好一些，也是基于是已经产生的真实世界的数据去回答的问题。那么像现在我们靶向药物时代，或者说维奈克拉也有了，还是不是样子，我觉得也会发生很大的改变，需要时间的沉淀才能回答的问题。
吴炜教授解答：我们当时这个患者，我们讨论过很多次，因为他的淋巴结病理是免疫母t的，细胞学是考虑是急淋的，免疫分型的又考虑是混合的，外送的天津血研所又考虑是aml，我们当时也考虑过etp，后来就把etp给他否定了，因为他的膜表面的cd3不强阳，他只有cd7是阳性，虽然有t的表达，但他在etp里面还是主要要有t的表达为主的。包括他后面的做出来的其实是以髓系表达更多，包括我们cd13，cd33更多一点，我们患者也考虑过etp，最终还是没有给他诊断etp。那其实包括我们其他的etp，像传统的etp的，我们诊断etp的诊断基本上就能打得上，当然我们医院做的也不是很全，包括cd4，cd8都没有做。就直接他就给我们打了个ALL的，送到天津就直接把t都否定掉了，就打到髓上面了。我就没再考虑etp的问题了。

互动问答
问题一：请问年轻初治t淋+b淋混合髓系急性白血病伴kmt2a重排治疗方案。
朱园园教授解答：我觉得问题其实刚才应该陈苏宁教授给了我们非常倾向性的意见，他的建议觉得位病人阿扎+维奈基本上都能够解决问题。就有可能解决很大一部分的问题。要做异基因造血干细胞移植。我觉得我的倾向性只是是样子情况。
陈苏宁教授解答：我觉得化疗效果不会太好的，不管是aml方案，急淋方案或者aml急淋混合方案不会太好的。以VEN为基础来组织两药或者三药的方案，同时快速推进移植的准备。条件具备了，就迅速去做。

问题二：那融合基因的话呢，它tfg/ros-1的融合基因

朱园园教授解答：那融合基因的话呢，它tfg/ros-1的融合基因，在文献报道上面，最多见的都是在炎性肌纤维母细胞肿瘤上面的报道，在造血的疾病，上面的还没有见到报道，应该来说是。相对比较罕见的融合在造血疾病当中。我也觉得第一个病例的话，他的起病的点是非常原始的阶段，像陈苏宁教授讲的多能干细胞的阶段，他在跟基质细胞和造血还没有完全分开的时候出现问题。

问题三：MDS伴原始T淋巴细胞增多，MDS现在认为是髓系肿瘤，这种特殊情况是否更符合混合白血病？
朱园园教授解答：他伴有的不是原始t淋巴细胞增多，它是大颗粒t细胞的白血病，那是相对还是比较成熟的t，而且陈苏宁教授说为何要加mtx，我是看着群细胞的比例还是比较高，有白分之十三点几，我也是就按照大颗粒t细胞的白血病的情况。我觉得跟朱宇教授是有种感觉，就面面俱到。看到了觉得，就单用AZA+VEN心里还没有底，还加了MTX的治疗。那么现在就说混合白血病，但是他的比例还没有到，都是10%都没有超过吧，像第二个病例。所以说是混合白血病的，还是有点牵强。

问题四：请问ALAL怎么治疗？

陈苏宁教授解答：这类病人其实比较少，特别AUL更少，其实目前缺乏真正设计很好的临床试验，我们中心有一个MPL的临床试验，治疗上我个人经验也不是太多，但我遇上etp-AL，或者t-髓杂白，或者所有MPL，或者AUL，我倾向他是aml-like的病人，我倾向于不要家用其他药物，就VA方案或者VEN+地西他滨，而且这部分病人，资料比较少，我觉得还是应该按高危处理，年龄合适，较早去推进移植。特别是etp急淋和一部分的MPL，它其实是有一些特异性的治疗靶点，比如IDH1/2，FLT3，对于我们在诊断过程中，要注意这些特异性治疗靶点，对于他的治疗，巩固以及移植后的巩固治疗提供帮助。

总结环节

朱园园教授总结：那么我们今天晚上也是也非常感谢华东的社群的活动，我们也是非常好的主题。在我们临床工作当中，虽然不是非常常见，但是其实还是会碰到一些样子的困惑，因为这一类患者相对的发病的例数没有么高，那么我们对疾病的认识也没有那么完整，其实说，每一例患者都有他的特殊性所在，一部分患者对于我们来说，目前来说还是非常大的挑战。那么我想着随着目前ngs的技术也好，还有非常多的技术的发展，我们对一类的疾病的认识，也会更多。我们也现在的些新药也是越来越多，像靶向的药物，像维奈克拉的问世之后，这一类患者的预后，也有了很好的改善。那么到目前为止，这一类患者，我也同意陈苏宁教授，还是要按照中高危来治疗，还是需要靠移植来解决他们最根本的问题。

惊喜彩蛋！

陈苏宁教授发言：我有几张幻灯我要么给大家共享一下，我有个杂白的研究去年应该发在美国血液学上的，这个研究是我的博士生的毕业论文。那么从我们中心的病人当中去筛的杂白病人，最终有176例确认是mpl病人，一部分做了全外，靶向的全外，RNA-sequence是78例，还一部分做了单细胞测序。是我们当中一些实验的一些流程，这是176例病人的整体的情况。176例病人当中，t髓杂白最多见，其次B髓杂白，那么ph阳性的病人都表现为b髓白。那么，t髓杂白，他的形态学是以髓系为主，免疫表型则双表型多于双系列。从生存诱导来讲，1个周期的CR率是69%，其实还可以，不同亚型之间差异不多，那么病人还是在传统的化疗时代为主的。那么我们来看最相对有新意的基因组学和转录组学的研究。那么他的突变其实也是有千变万化，CEBPA，RUNX1等等，我们是按照转录组的特征给患者来做分组。一共分为8个组，其中group 1是以CEBPA突变作为它最主要的特征。2，3组是NOTCH1突变为主，4组是FLT3突变为主，8组以RUNX1突变为主，同时在不同的组别当中，它的形态学表现也不一样的。1组形态是m1，m2；5，6组表现为m4，m5；第七组是急淋或者m0；第四组会看到mpo，kit的表达；第五，第六组，cd68，LYZ；第一组CEBPA高表达；2，3组NOTCH1高表达。另外呢？第四组当中bcl11b的表达是比较高的，我们后面也做了几例，这几例病人去做全基因组测序也发现有bcl11b的重排，那么在4组有bcl11b的病人，2/3的病人是有类似突变的，也很有意思。混合表型的急性白病其实确实是一组异质性特别大的群体，他们在形态，在流式。在DNA水平的突变，在种转录组水平的表达谱的一些变化，我觉得差异都非常大。治疗上其实也是，目前没有定论，我自己觉得VEN+HMA效果还可以，但本质上确实，他肯定不是我们的低危组的病人，可以通过我们化疗就能根治，同时对混合表型白血病病人我们还要注意看，它的免疫标志，因为对b系的现在免疫治疗进展非常快，我们要看看在我们面对的病人的体内恶性细胞当中，cd19和cd22表达的特点。对选择免疫治疗我觉得也有非常重要的意义。