年度病例展播 南区·第一场

本期通讯总结：右江民族医学院附属医院  梁业金老师

讨论一

王彩霞教授提问：

有一些患者，在合并感染、新冠、带状疱疹病毒感染等情况出现，需要暂时停止VA治疗的时候，很容易出现复发，对于老年的患者。到了维持阶段的时候，是怎么样维持？那么一方面呢又可以减少他的复发的几率？另外，也可以让他的造血能够有比较好的维持的状态？

赵卫华教授解答：对于这个病人，其实我们在每次治疗以后，每次返院阿扎维奈以后，我们都复查患者的流式，我们就看到的患者，其实他的血细胞的恢复，包括骨髓的好转。那其实我觉得还是方案对髓系肿瘤的控制作用，无论是从之前的经验还是药品我们整体的使用上看，但是NK，我们感觉到患者NK其实基本上没有改变，外周血的淋巴细胞比例还是挺高的，当然比最开始90%还是下降了一部分，下降到最少是降到29%，最高是90%。但是流式的话，基本上改变不明显，流式的话NK的比例异常，NK比例基本上NK细胞都能有50%多，那么同样的，它的克隆性的表达，免疫分型表达仍然还是NK。但是它一群细胞的话，我们就观察它，它既不消失也不减少，可是它对患者的骨髓，包括血常规等等没有任何影响，患者也没有说感染很重，我感觉到这群细胞好像是一种伴发的，就有点类似意义未明的单克隆的免疫学的血症的那种感觉，因此我们在持续观察一群NK细胞。其实现在都还在，但其实我们治疗的时候并没有把它作为主要治疗目标，因为我们感觉到患者，其实主要的还是MDS转白血病，应该是会更加引起患者主要的临床表现、病变，因此我们就一开始就主张先治疗髓系肿瘤，其他的话的就走一步看一步，但是没想到治疗已经快一年了，髓系肿瘤基本上AML已经基本控制的情况下。NK是一点都不少了，所以我们也不知道怎么解释，也可能会伴随下去。反正病人只要每次检查她它都，这群细胞都在。第二点的话，王主任提出了非常实际的问题，我们这里老人病人也是，缓解挺好的，但是怎么一直用下去，很多患者也不是说没有积极条件，也不是说不愿意返院，可是有一些病人，它的血象就顶不住，我们也发现很多患者用着用着。有半年以后或者一年以后，在血常规开始，每个月用28天，他基本上可能用到第20天，或者用到第10几天，血象掉的蛮厉害的，有的是患者叫停掉了，这时候，我们只能告诉患者，因为目前没有一个更好的临床研究来说明的患者在时候能够停止治疗，因为毕竟的患者都是选择一些unfit弱的方案。因此，我们现在只能说呢，根据患者的血常规的情况，如果能坚持就每个月坚持，不能坚持的话呢，我们就适当拉长每一次化疗的间歇，有的患者确实不能坚持的，我们就歇久一点，两个月，甚至三个月等等都有。但是还是要患者坚持返院，在过程中，如果患者确实不愿意在治疗或者血象顶不住的时候，我们就及时的复查骨髓。看看骨髓有没有一些进展的情况，因为有一部分患者的血常规的恢复，其实也就是预示的疾病有可能是在复发或者进展的过程中。

讨论二

姚佳佳教授提问：对于中危的患者来说，在最新的指南里，还是建议做移植的，如果说不愿意做移植情况的话，在中大剂量的阿糖胞苷以后巩固强化以后，建议用维持治疗的，那么到底应该怎么维持？维持多久？用什么药物来维持？没有具体的描述，确实也是我们基层医院的医生很困惑的一点。也希望各位老师给我们提点一下。

聂大年教授解答：AML十几年复发，我们也是见过的，我们最近有一例病人，十几年前做了自体移植，复发之后我们又给他做异基因移植，是存在种情况的。病例还是比较有意思。对于这样不算年龄大的病人，遇到的初始治疗的选择，还有后续治疗的选择。

黄走方教授提问：有一些病人的话，前面好像打化疗的当天或者是前面就没有发烧。打化疗就发烧，我们觉得这会不会是肿瘤热，或者是化疗的副作用。但是在情况下的，他的细胞又是低的，很多时候我们就不敢说排除感染，我们还是会比较用会比较强的抗感染用药。其实在这方面，我们现在控制DDP值的时候。要不要去用它，就是这方面我们就没底，我们经常有的时候你来什么感染菌东西考虑它，就去用，总觉得不太精准，我觉得会不会有没有更好的办法让它更精准？

姚佳佳教授解答：黄老师说的的话，其实每个病人我们都要靠对病人的摸索，像这个患者第一次看发热的时候，他确实当时也有感染，当时的炎症指标也是都是高的，而且我们在他发热期间的话我们也打CT，也确实出现了一些炎变，这种情况下我们肯定不去，就首先考虑到药物热，肯定先是考虑到感染方面。但只是说我们在搜索感染的病原菌方面的话，确实有一些周折，这个患者的话，其实到第二个疗程的时候，其实在第一疗程他阿扎用完了以后，他就不发烧了，当时他自己有点怀疑，我们也有点怀疑，但是我们都不敢去印证，到第二个疗程的时候，患者又是上了第一天就开始发热，其实在第二个疗程他一发热，我们还是给予了一些抗感染的，经验性的一些抗感染的治疗，而且时候患者炎症指标也不高，就经过两个疗程的观察以后，我们才能最后给他下定论，他确实是阿扎的药物热。到后面的疗程的时候，他用阿扎时候，我们就间断给他用地米，患者就整个就没有再出现发热，整个耐受性也比较好，每个病人的话。不是很不是很好去精准的定位，他到底是否感染，如果在诱导诱导化疗的时候，患者出现发热的话，我觉得还是应该积极的先把感染放到第一位。等到他缓解以后，如果还出现发热的话，就需要根据患者的发热的时间点。需要酌情考虑一下会不会有药物热的情况存在。

黄走方教授提问：如果有些时候检查都要，通过后面就通过PET-CT，去骨科去灌洗的话，我就觉得，好像不是应该不是常规做法。我就会就比较难做下去吧。这方面的话我在想有没有办法解决？

张钰教授解答：其实提到非常重要的问题，我们真实场景下治疗血液系统恶性肿瘤，或者说治疗血液系统疾病的时候，我们出现发热。那么对发热，我们应该怎么去看，怎么去判断,怎么去寻找发热的病因，能够对因治疗，去解决问题。并不是每一次大家都是幸运的，就像你说的，他到那个阶段。到了那个地方，他就刚好被发现了，也说，发现的人是比较幸运的，我只能是么说。在我们规范的诊疗思维的背景下，有的时候确实是很难发现，也并不是你的错。我自己觉得是这样。第二的话，病人也要给我们足够的时间。我在门诊经常跟别人交流的时候会告诉他我说你要有足够的耐心，那我就有耐心，如果你失去了耐心，那我们就没办法走下去，如果已经走到一步就走不下去了，那就只能是再找幸运的人了，我觉得特别好的问题。真的很好的问题，治疗的实际问题。

何继祥教授提问：你们病人用的一些像VA的基础上加了CAG或者HAG，那么他骨髓抑制或者感染的并发症，会不会相对来说会多一些？因为我们尝试这种方案还是相对比较少，因为一般我们基本上用VA为基础的话，相对来说好像发生严重感染的比例还不是特别多。那么，另外想请教张老师，刚才问题是维持治疗的话，我们指南里面好像写的不是很清楚，那么我们实际操作，比如说前期用VA取得缓解的病人，后续的维持。怎么样的模式去作维持是会更好一些？

姚佳佳教授解答：第一个，我们用VA加CAG或HAG的方案，其实我们也是开始尝试，用的也不多，可能就三四个病人，总的用下来，我们觉得比3+7加维奈的方案，总的骨髓抑制情况和感染的都要好一些，我们在巩固强化的时候，我们也会用这个方案，感觉处于中间的状态，感觉比IA＋维奈要弱一点，但是比单纯的VA方案稍微强一些，对于中老年的一些病人，我们比较喜欢用这个方案，而且缓解率也不错，我们做的几个病人都达到CR状态。

张钰补充解答：你觉得对真实世界的病例呢？我觉得，我想我们成都的老师们做决策的时候呢，应该是有非常多的考虑。给他选择了unfit的方案，那么我们现在当然是纸上谈兵了，从我的角度讲的话呢，对于中危的病人，那么其实呢，现在目前看到的仍然是强化疗，桥接异基因造血干细胞移植。或者说强化疗之后依据MRD在进行再分层，来选择移植方式。应该是目前国内国际上比较合适的策略。这是我们说的，我们说的首证，也我们首先对疾病呢，它有标准的、规范的路径，这样背景下呢，他能够获得最佳的生存的结果。但是在临床实践当中，我们会遇到各种各样的问题。第二的话，我们也希望能够有更多的探索，那么如果说诱导采用新的方案，那么低毒高效的方案呢？因为其实我们说诱导缓解率高，那么它确确实实，是能够改善生存的，这是我们已经做了非常多的临床研究，能够证明一点的，高的缓解率能够带来好的样生存，但是呢？还不是全部，还不是全部，那么还要很好的缓解后质量。姚主任也提出来了这个病人，那么他要去采用大剂量的阿糖胞苷做巩固强化治疗，之后再去考虑移植或者是其他的种方式。也就是说，在缓解之后呢，我们目前巩固强化的方案，对于这种能够耐受强化的病人仍然是把中大剂量阿糖胞苷放在首要的位置，当然我们还有很多的探索，那么用完化疗之后的维持其实比较清楚的。就是用目前的口服阿扎，国际上有多中心的研究，用RCT研究放在新格兰上已经证实了口服阿扎胞苷，维持一年，跟不维持相比，能够改善OS跟RFS，这是有证据的，但可惜这个药并没有进入国内，后面九期的阿扎胞苷皮下注射的研究，只做出了RFS的影响，没有改善OS,其实维持治疗其实非常非常的困难，那么回到如果用了含有维奈的方案诱导之后，应该用方案维持。那实际上，现在我们对于种病人获得缓解之后呢，是要进行分层的，那么根据遗传学和MRD，以及病人的状态来进行分层。那不同的病人呢，我们会选择不同的走向，那么对于高危的病人呢，我们更更建议，去做异基因造血干细胞移植，走移植的路径。那么对于敏感的病人，像NPM1,IDH2这些突变敏感的病人，那么可以在MRD监测的方式下，来用原方案来进行指导疾病进展。那么，或者说在用一年之后，用了一年的周期之后，12周期以上的些病人，那么有可能停药，我刚才说的些呢，都是目前有文献或者有数据的，也有我们自己的经验。那么第三类就不清楚的，就像姚主任提供的病人，没有数据告诉我们该怎么办，所以说就比较麻烦了，那种病人的在我们科室分两个方式的，我们化疗跟维奈会交替。那么6-8个周期之后的话呢，那我们单用阿扎，或者说减量的阿扎加上维奈。我建议两年，因为其实病人在过程当中复发，是非常非常高的复发率，对这类病人来说。所以说周期呢？是建议两年。还有一种方式呢，说他不能够耐受强化疗，那这时候的话呢。如果能够达到MRD阴性，我自己会在一年之后呢，就会单改成阿扎，或者说是减量的维奈＋阿扎。采用这种方式来治疗两年，但是往往其实在后期的时候，刚才彩霞也提出来病人就受不了，真的是样，我们看到八个周期以上的病人，基本上维奈克拉的减量是非常常见的事情，我们两周的维奈克拉，再加上五天的阿扎胞苷。那么我最长的病人也没有用到两年以上，就连着用到两年，大部分病人都在八到十个周期，也一年多的时间，这些病人陆陆续续都停了药，根据MRD来进行监测，其实很多时候，在时候呢，我们的病人都出现了疾病进展。在时间点上都出现，也就他没有办法再用方案维持下去了，维奈克拉我们现在的指导原则里面讲的，或者说是手册里讲的，或者指南里讲的，用到他疾病进展的时间，其实在一年左右的时间上，大概就是这样大部分病人。当然我们那些好的病人，像NPM1突变的病人，那些病人是在我手里面看的最多的，那些病人的话呢？在MRD阴性的情况下，我陆陆续续都给他停药了，我就都给他停了，停了以后呢，我就监测NPM1，那么如果出现问题了呢？我再进行干预。很少给这也病人在做维持治疗。

姚佳佳教授提问：他30年前他自己说诊断的再障，吃了些中药治疗以后就没有管。这次来我们的话，就诊断骨髓出来AML，伴有非常多的像AXSL1，DNMT3A、RUNX1基因的改变，染色体也是复杂核型的染色体，50多岁，骨髓MF是三级。我们先上了标准的IA方案，上完以后患者就一直骨髓抑制，快三个月了骨髓都涨不起来，我们期间两次复查骨髓以及MRD的话，骨髓都是一片的荒凉，MRD的话，查到百分之0.1几的原始细胞，但是患者血项就起不来。那患者接下来该怎么弄呢？

张钰教授解答：如果是这种情况，其实是比较难办的，难在哪里呢？难就难在他有三级的纤维化。也说是说纤维化究竟是原发的纤维化，还是继发的纤维化，如果你从确切的病史的追寻上找不到他primary的MF，那么还是考虑他是，我们说的急性髓系白血病的纤维化，是可以的。那么，经过诱导治疗之后呢，这些病人如果获得了完全缓解，病人是可以纤维化是可以逆转的。但是你30年前再障的病史呢？是不确切了，我们只能样讲，除非是你有确切的证据。那我们可以考虑AHD了，就是说前驱血液病史，那么在AHD的基础上的那你诊断AML？这个人最多诊断，AML伴有相关MDS相关的突变，对吧，是这个一种状态。那同时它不好，又合并骨髓纤维化，为什么我说现在难办呢。因为如果你是三级的纤维化，你直接做异基因造血干细胞移植，可能面临的问题是植入跟感染的问题。植也植不进去，会死于感染，但如果你不做移植，那么用其他的方案也很难凑效，我感觉非常困难的一件事情。这种病人的话呢，在我们中心有一个特点，我们会等一等遗传学的结果。也就是说，我们看到这种情况的话，就不会给他选择化疗了，这种病人是真的应该去考量采用其他的策略。来进行探索的人群，他的强化疗很难获益，对于中低危的病人我们很少这么去做，包括我们现在做的HV的一线诱导，我们都是针对的是高危人群，当然大家可以讨论，但是我自己认为。中低危的病人，中危病人也可以探索，但是对中低危我觉得化疗还可以，对高危的这些病人的化疗现在是很难走的下去。那么我们需要去探索新的方案来去做决策，像这样的病人诱导呢，我们采用其他的策略，会更理想。但是如果是全身纤维化，那么应该用方案更好呢？其实目前也没有文献上的数据，我自己会更倾向于选择地西他滨+CAG，而不会选择维奈克拉，因为维奈克拉，其实对骨髓纤维化的病人来说的也是有一定风险的，用完了以后骨髓也会空。现在我就对这个人，我的想法，如果唯一的办法，看看他有没有条件能够桥接移植，能够耐受移植，愿不愿意有做移植的单位给他直接去做掉，不然的话，他很难恢复？他去咨询了几家移植都不愿意接受他，血象又完全还是起不来，他就想回来再上化疗。，现在还不是上化疗的时机，如果骨髓是空的话呢？我觉得你包括骨髓活检，里面没有造血细胞，你只能等待恢复。

总结环节

张钰教授总结：今天两个病例真的病例讨论的场景，而且我们花了大量的时间在讨论。那么，也特别感谢我们提供病例的两位主任，那么赵卫华主任跟姚佳佳主任。那么他们用很短的时间把信息传递的很完备，很完整。我觉得两个病例对我来说启发的很大，在刚才的讨论环节当中的，我已经说了很多了，我希望这种讨论的能够持续下去。也就以后呢，大家能够提供真正的，完备的检查，相对来说，病史相对完整的治疗经过的病人，有讨论的点的这些病人。那么，放在我们群里面，我想大家都会关注，都会收获。因为跟我们临床的实践是密切相关的，而且会给我们的研究带来非常多的启发。

聂大年教授总结：说实话，我们华南的白血病论坛的话之所以有吸引力，其中很重要的因素由我们张钰教授、还有赵卫华教授非常有经验的专家在场，而且非常用心。像今天的赵教授的病例，我们张钰教授马上就给我们查到文献了，这样轻松的省心的学习方法，你说哪里能够找得到呢？我觉得没有哪个地方能找得到。所以我觉得。我们今天的，我们论坛了，就非常的有意义，希望的话我们将来有更多的一些好的病例，不管是特殊的病例也好，还是一些普遍性的问题的病例也好，典型的病例也好，都能够带到我们论坛里面进行充分的讨论交流，我想大家都能够获得很大的获益。