年轻AML患者缓解后巩固治疗探讨

讨论环节

刘辉教授提问：关于这个你们cut off值，把它MRD的阴性界定在是多少值了，依据多少一个cut of值来调整治疗方案

陈春燕教授解答：其实我说应该是不同的检测方法，它的灵敏度不一样，它这个检测的，确实是它有一个数值，我们一般认为的就是就是一个阳性的。我们并没有说，明确的一个cut off值，我们只要说是检测出阳性，我们就认为它是阳性，当然这个阳性到底有多大意义，我觉得还是要探究吧

刘辉教授提问：我也想刚好跟江浩教授，一块儿讨论一下这个问题，就是今年，ASH有个education部分，专门讲了一个白血病的残留，他在NPM1和CBFβ里面，cut off值只写的2%。当时我不太理解，然后我觉得怎么给了这么高的一个cut off值，后来也查阅了一些文献，有的就把它写到阴性是0.01%。后来我看他为什么要把这个cut off值设到2%？我就查阅了他的引用文献原文，有专门关于MRD的专家共识。他提出来一个MRD-LL，指的是低水平残留小于2%，他觉得在这种预后好的，他刚开始得病的时候，表达很高的这些病人里边，即便有这种低水平的残留，那个愈后依然很好，不需要调整治疗。所以我也在这方面，我们确实之前把控的更严一点儿，所以我也想问问各个大中心都是怎么掌握这个的，有没有践行这些事儿，因为他后来还专门写了一篇文章，就是说那个这种残留的判断可能不恰当，导致了一些病人过度的治疗。

陈春燕教授解答：其实我也看到过相关的文献，cutoff值就是0.2%或者0.1%，对于0.1%的cutoff我当时觉得也是挺高的，因为我们现在cutoff都是0.01%的。

江浩教授解答：关于中国指南CBFβ这个患者，也说的很清楚，就是对于低危组患者，他要求是在巩固治疗第2疗程的时候，下降三个对数集，就下降三个对数集可以是就我们的值，因为在基线上可能是中位是400，就比如我们每个实验室是不一样，确实如陈主任说的是不一样的，然后，如果400的话，那下降三个对数值就0.4，如果它要是大于下降的对数集大于0.4，就是只是在0.4以下，那其实就认为它疗效很好，这是在化疗为基础的时代，那后它跟着它的生存也很好，就不用做移植，如果说是CBFMH11的，它也是下降三个对数集，但是因为有好多中心在初诊的时候，它不做定量，那就没法比了，那怎么办？其实我们有一系列的数据，我们出了好多好多的这种MRD的关于低危的文章，都是当然回顾性的真实世界的是0.1，就拿它当0.1，而且这个0.1，是要在巩固治疗2之后就下降三个对数值或0.1，它要持续稳定这个值；就是它在任意时间超过了0.1，其实都是不好，这个我们都有循证据，然后这个时候行造血干细腰胞移植，他预后就比不做移植那些病人要好；不管是在2023年的中国AML指南，还有在2021年的中国的造血干细胞移植的指南上都拿这个cutoff值作为是否移植标准。所以我觉得刚才刘辉主任提的这个问题挺好，就是巩固治疗要不要加这个就加维奈克拉达到疗效去最大化，其实我觉得在巩固治疗里能够做出维奈克拉治疗疗效，其实也是用低危的患者作为研究，就是说低危患者他有标尺，我们可以看到定量的这种分子学的下降，也就是这种加与不加可以很好的看到疗效；其实对于低危患者单纯化疗疗效已经很好了；就是我觉得就是在中高危的病人，因为首次诱导时缓解率低，加用维奈克拉诱导缓解了，在巩固治疗期间就让更多的病人，在MRD阴性的情况下去做移植，移植时疗效也很好。其实你要是做这种研究，我们把它这个巩固的第二疗程，因为如果能够把这个中高危组，加用维奈克拉缓解的好，然后又最后那个在移植前巩固二疗程之后的MRD有显著性差异，后面接着移植疗效也好；因为中高危患者很难从移植中获益；当然了，我现在其实对于维奈克拉，因为我们中心有这样的数据，也是unfit的，正在再投稿件，然后我们有70例低危的病人，然后低危病人也是unfit，然后unfit我们都用了VA方案（维奈克拉联合阿扎胞苷）诱导缓解，ETO阳性患者CR才35%，这组就被我们排除了；那剩下三个亚型，就刚才包括CBF β-MYH11亚型，几乎100%的缓解率，只有二例病人第一疗没缓解，其中一例病人第二疗程缓解，然后只有最后的一例病人，他是没有缓解的；我们化疗我最近在整理，因为我明天去就是去郑州也要说着这个就是低危的患者，我们其实累积缓解率基本可以达到100%所以在缓解率上没有提高这个空间，那我们就看他的长期生存了，我们改变这个治疗策略，因为我们都是诱导缓解，巩固化疗，维持化疗。或者巩固治疗，桥接移植，这都是我们根深蒂固的AML的治疗的一个策略，对于这些低危的患者，其实他既然三个亚型治疗效果这么好，那么我觉得对于诱导缓解后的病人可分成了两群病人，一群是变成FiT了，另外一群依然UNFiT了，那么这些unfit的病基本就是老年患者或合并脏器功能不全的，这一组病人就开始转成了我们Va的这种巩固化疗，这两组病人的巩固治疗第二疗程之后的，这个MRD和生存率是一致的；所以对于低危患者，对于本身化疗效果就非常好的，是否需要加用维奈克拉治疗；当然我对于中危患者，特别是unfit有一些病人奇迹的，因为现在这部分没有总结，就在真实世界里那些中高危的病人，他一直VA方案化疗有很好的疗程，我手中有一个高危病人，现在用到第三年了仍有很好疗效；他可能就是非常细微亚型，当然VA方案对于这些细微亚型治疗疗效非常好；对于年轻患者，加上维奈克拉之后更好清除移植前MRD，这是我们联合化疗的意义；因为如果中高危患者进行PK，让他去用VA或者是维奈克拉联合其他化疗一直化疗下去，不做移植的可以尝试，但很难做到队列研究。

崔景英教授提问：

问题一：以后对于这个低危的老年患者来说这个维奈克拉联合阿扎胞苷或者联合其他小剂量的化疗，需要持续应用下去；当然这是个低危的患者，可能维持化疗时间短一点；但是对于这个年轻的患者来讲，尤其是高危的患者，有些患者确实无法做移植，一个是经济的原因，一个是患者就诊医院，这些高危的患者有很多不能做移植的，那么对于这类患者后续维持治疗，需要维持多久，还有就是做了移植以后使用多久开始维持治疗和维持多长时间合适；

问题二：对于这些高危的患者，可能大部分还是合并有一些基因的突变的，比方说刚才像孙教授刚才举例TP53突变的这个患者，当然就是孙教授这个病例是非常好的结果，但是我们在这个临床当中也用过两三个病人吧，这些病人没有很好的预后；那一些患者可能会合并FLT3或者IDH2等等，这些高危因素的这些患者，不管是选用维奈克拉联合中剂量阿糖胞苷也好，联合这个标准剂量化疗也好，那么在这治疗过程当中，是否需选择加用靶向药物，对于这个FLT3的这些患者，选择这个索拉菲尼或吉瑞替尼，像这个IDH 2的患者选择艾伏尼布，在这诱导期间和这个维持治疗期间，还有没有选择这些靶向药物的必要。

孙京男教授解答：

针对第一个问题：其实我觉得江教授刚才说了一句话，不论年轻或是年老患者，有的病人我们是可以维奈克拉能好的，；对于我们中心年轻患者，就是无论你用什么方案，那个标准方案也好，现在我们加了维奈克拉，因为我们做那个7天化疗之后测MRD，然后根据MRD绝对加不加维奈克拉，然后能尽量降低MRD去做移植，但如果有的病人各种原因，他就是不做移植，如何巩固治疗，如果存在靶向药物尽量加上靶向药物；

针对第二个问题：我也一直很担心，TP53突变我也没见过这个能活这么长时间的，这病人我每次给他打完化疗，打完化疗他中间让我看他的血象，加用维奈克拉也会骨髓抑制，看到他的血象，总是单核和淋巴上升，开始我一直很担心他复发，多次复查骨穿都是缓解的；后面骨髓抑制再遇到这个情况，我觉得就他可能一直就这样，但不知道能不能维持住，如果他合并其他靶基因的突变，比如FLT3、IDH2，我肯定选用加用靶向药物，觉得这种高危因素，现在这个化疗强度很难做到长期维持；

江浩教授解答：年轻的中高危的患者，到我们中心基本都选择做移植但是对于确实不能做移植的中高危患者，也是维奈克拉治疗那四个亚型，其实就是I DH 2、 FLT3、NPM1等，TP53作为对照组，所以其实高危的TP53和FLT3这Va方案生存不获益，只是那ORR上对照组相对高一些；虽然入组了200多例患者，没有特别是分析是否合并TP53突变伴有复杂核型的；

孙京男教授发言：我那病人没有伴有复杂核型的；

江浩教授发言：我有一个病人TP533年了，他外院治疗DA未缓解，我院完善检查提示TP53，然后我第二个疗程Va方案即缓解，当时挺重的，诱导缓解后建议做移植，但当时合并肾功能不全无法做移植；现在使用VA方案化疗持续缓解状态，病人自己不愿意做了；我还和我们医院其他医生在一起讨论，主要是这个人没有TP53伴随复杂核型；基本TP53突变均合并复杂核型突变，我们好像在临床上还没有做到把TP53是否伴有复杂核型进行分组；到现在就是有了有效的药物，你才能其实进一步的把它分开，就跟慢粒一样，就有了好的药物，你才能做到定量的PCR；之前仅做染色体就可以了，因为每个PCR都很高；就是其实它是跟着医学的精准性的这个治疗密切相关；比如像这种病人可能只是单纯的TP53，因为有的时候TP53它还有一种叫多肽。它就不是真正TP53的那种突变，然后还有就TP53很弱，只有1.几分布，然后结合一个比如说合并CBFβ或者CEBPA就这种低危组突变，就低危组的基因突变还是有很强的驱动型的；比如说ASX1 在低危组的患者中就不需要关注了；就如果你是低危组的背景，包括Apl合并FLT3又能怎么样？他仍旧是APL；所以就是说有的时候疾疾病很有意思，我们都认为只要你一个高危的表达了，那肯定就拉到高危去了，但是实际治疗中，这些低危组的突变也具有很强驱动型；作为这些年轻的不做移植的，我们就尽量的让它的MRD持续很低的状态；因为对于我们以前的认识中，就比如合并FLT3阳性患者，即使通过化疗基因转阴了，也不改变它的整个的结局，因为一旦转阳也是预后很差的；但是其实ELN、NCCN，国外的指南已经把他列为了中危，可能就是跟我们的相应的靶向药物越来越多有关，其实在长期应用过程当中，有好多病人在这种联合治疗下，他就奇迹般的他就长期生存下来了，所以我觉得这些也是我们真实世界的数据，其实现在越来越被重视。

徐彧教授提问：

问题一：那么就是说我们以前就是说对于低危及中危的话，有的病人会选择做自体造血干细胞移植；那么用了维奈克拉之后，因为这个药物也影响自体干细胞采集，所以对于使用了这里药物病人是否还能做这种自体干细胞移植吗？什么样病人还要需要做自体干细胞移植？

问题二：对于这种骨髓伴有这种树突状细胞增多的，我碰到一个病例，达到20%以上，但是达不到母细胞浆细胞树突肿瘤这个疾病诊断，这样的就是对于这种反应性的这种树突细胞增多的话，影响不影响他的预后和治疗；

江浩教授解答：

针对第一个问题：一个是自体干细胞移植吧，因为我们北大中心主要是做移植的，尤其个这个AML，总体的就是中高危组患者移植的概率很高，恶性度也高，所以其实我们在AML患者中，不做自体干细胞移植；因为自体干细胞移植其实就是大化疗，最求就是长时间的缓解，MRD阴性，因为好多别的中心他还在做自体患者，其实主要是还是低危组患者；我觉得自体对于高危患者根本没用；相对低危的病人，现在有了这个靶向药物之后，我们的一些数据也相当振奋人心，比如说低危的病人已经很好了，我们用unfit的病人的数据，我们都不用加化疗，就单纯维奈克拉治疗，就是实现在很多的学者都在追求time-free，无化疗阶段达到疾病治愈；最早实现这种治疗的就是慢粒，因为一个单基因治病的一个疾病。当然现在越来越多的慢粒急变的病人就是单纯口服药物其实疗效很差；但是就单基因治病，它相对的要惰一些的病人，其实他单纯的新药治疗就可以缓解；所以我们使用unfit病例去应用，实现timefree，我们门诊有20几例疗效非常好；我们探索到了是除了eto之外的那三个亚型非常好，那将来我们在扩大病例研究，那如果这些病人在真实世界里的队列确实如此；那其实就慢慢冲击了化疗。因为我们自体干细胞移植就是低危患者为主，如果这些病人的得到了确实的疗效，那也都被又包括被不同的中心不同的人种去证实了之后，那其实就是冲击了我们既往AML低危组治疗，因为低危组至少要占45%的病人了，那这么大一个人群就颠覆了他的这个认知了；所以，但是这些低危人群是非eto，它就是非常特别基因突变，你看V效果不好，然后就是它合并D816的也多，它的异质性还是不一样的，而且它对DA、IA诱导效果也不好，我们最新的一篇文章就是那个，就是我们自己的数据，就是关于haa对比IA，在ETO诱导环节是有显著性差异的，所以在我们中心三期方案不用于ETO或者CDFMH11，因为就如果化疗的话，HAA、AA和CAG都非常好，就是缓解率都95%以上了，；因为我们还会看到好多从外地过来，有些病人第一疗程诱导未缓解，他就用的DA，特别是合并ETO阳性的，就是你CAG或者是用AA、HA，当然首选了是最好了，它缓解率90%，所以它的异质性还是很强的；

针对第二个问题：这部分病人，我们也关注过，我们最近还有一篇我们中心有十几例病人，因为他的发生率不是那么高，就达不到pCDL，这些病人，我们最近有一个15例，之前我们刘艳荣老师从实验室角度，也发过这部分文章；就是好像是重庆的张曦教授也发过，就关于这方面的报道，当然他大部分都是做移植的；这部分，我觉得不是极高危组，但是他是在中危到高危之间，就基本上病人都是中危，肯定不是低危，但也有些病人可以达到高危组诊断；用其他的marker，我们这十几例患者2/3患者做了NGS，所有的病人都有RUNX1，,就是100%；对于这部分患者然后他其实缓解率还好，就是我们用IA，就指南经典方案去诱导，诱导之后去巩固，巩固以后再去做这个移植，还是要做移植的，因为其实是中高危患者，还是要做移植的；有一些，就特别的不好，就是因为它这种树突状细胞也算是一种免疫细胞；我最近有一个病人，他第一个疗程缓解了，但是我上了一个IA，当时觉得他预后不佳，所以考虑是个20几岁男孩，我给他上了那个VIA，结果华丽胡5个月骨髓未恢复，因为自身的免疫机制，所以大的化疗骨髓无法恢复，就是其实是一个不缓解状态，最终因为家里没钱后来活了1年就死了；一共才上了三个疗，就真的是上不下去，病人最好的时候，血小板就恢复到6万，就再也没涨过了；所以就这也是一个特殊人群，它毕竟总体的发生率发生率低，当然他有他特殊的流式标记，相对的，因为它伴有树突变大，然后就是我们发现的，也就是最近在投的这篇文章，它就是在NGS提示RUNX1突变，就是在有些指南中把RUNX1剔除了高危组的基因，但是这个基因在实际临床中相对来说他应该还是个高危的，所以你看这部分病人100%伴有亚型，提示预后不佳，当然这是我们中心的数据。

互动问答

问题1：患者AML M5,IDH1阳性，1程IA后CR，第2疗程IA后复发，给予VHA（维奈克拉用了14天），再比缓解，之后给予VA，维奈克拉用了28天，CR，血象基本恢复，但是再次返院后，血象示粒缺，血小板17*10^9/L，骨穿是骨髓增生重度减低，未见原始幼稚细胞。但患者血红蛋白是116g/L，目前一般状况比较好，下一步治疗请老师们指导。

问题2：中低位患者，CR1，MRD-，自体移植能获益吗

陈春燕教授解答：这里患者为M5的病号，在之前一些研究里面就是说M5这种类型存在对于维奈克拉耐药，因为它主要是BCL2的表达不高，而MCL1的一个表达是增高的，所以，它对这个维奈克拉为基础的化疗方案治效果不佳；所以，大家都在对M5的这种病人，除了IA以外，还考虑在维奈克拉联合其他方案治疗，希望能克服MCL1，这个高表达的一个情况；但是这病人现在骨髓持续未恢复，考虑可以缩短药物时间，因为他用维奈克拉方案效果还可以；当然如果说这个病人一开始就IDH1有突变的话，我们不会选择单纯IA方案，或者在I方案基础上加上维克拉，因为像IDH1、IDH2，其实在各大指南里面推荐的首选的治疗,还是维奈克拉联合阿扎胞苷这个方案，IDH抑制剂也就是艾伏尼布还是排在后面的；当然如果是个M5的话，我可能其他中心还有加用西达本胺的，或者双表观遗传的药物来进行治疗。但是这个病人是复发后再缓解患者，选择做异基因造血干细胞移植；而不去做自体造血干细胞移植；

江浩教授解答：我看就是IDH1阳性患者，没写年龄，病人M5，IDH是对va方案其实是受益的，因为va方案里面的这个维奈克拉就是相对受益人群，就是NPM1和那个IDH1或者IDH2；所以，其实如果这人是一个高龄的患者，其实上来就VA好的；但是这个病人如果是年轻的，第一个疗程缓解，巩固一个就复发了，所以他就是化疗治疗效果不佳；当然不知道这是否合并其他突变；这是第一，还有我特别同意陈主任说的，因为你后来用了va，化疗结束28天还处于造血抑制阶段，也就是造血未恢复；一般我们对于化疗结束2w造血恢复都是可以接受的；但是对于这种复发后再缓解的患者，用va方案化疗后28天血小板太低了；因为我们就是我刚才说的，相对低危或者高危，就是中高危的病人，能够unfit用va方案维持下来的病人，他基本上是在，四周末的时候，白细胞总数也就到一点几，中性粒低，剩下的血红蛋白，血小板都不需要输注，大部分病人巩固期的化疗是这个样子的；但是也有那些病人之前我也碰到过，就从来没有用过va，然后由于他化疗也很好，因为比如说CEbpa, 他Ia效果本身也挺好，他就治着治着，也就是像前面那个病人，治疗期间他合并肛周脓肿了，需要手术治疗，就无法耐受强化疗了，在巩固阶段，所以我们就使用了VA，这个病人就出现了血象抑制到3~4级毒性，所以这个时候我们就要去把控他，第三周时骨髓抑制已经很厉害了，那我们第4周可以不用了，就不是说非得把这四周用完，这个是一个用药的一个技巧，因为它已经是缓解，而且它是受益的一个亚群；然后第二个问题，我觉得是一个其实跟刚才那个我们专家就是徐主任问的那问题是一样的，他是一个单独问题，然后那个他就是说中低危患者，如果MRD阴性了，还用自体造血干细胞移植吗？在我们中心，我不说中危，我只说低危，我肯定不做自体造血干细胞移植，MRD阴性了，就是我们就刚才大家都已经深入谈到这个问题了，低危的病人就是la-mark就是巩固第2个疗程之后的残留，因为我们指南写的清清楚楚，不管是国外指南还是中国指南，它都是说我们的分层要根据MRD重新分层，那其实就是巩固2个疗程以后MRD出来之后，重新分一个中高危和低危，继续低危的病人继续按照化疗，然后维持治疗；然后高危的病人，就转向移植了，就是这个自体移植无法获益；其实你把四个大剂量的阿糖胞苷巩固完了，那个我们反正有时候后面还在巩固两个常规方案，你不巩固我觉得也没有问题，反正我们中心在至少在CBFB这个亚型干扰素的效果还是非常好的，可以继续转阴；其实我们好多病人是在巩固4个疗程之后，或者巩固4到6个疗程之后MRD降到了0.006几，0.009几，当然这是我们实验室的这个数据，因为每个实验室的大数据，它能不能横向对比，我也不敢说，因为它得要参比嘛；然后在这么低的时候，我们基本上就停了，就不用在化疗了；因为每次患者使用大剂量阿糖胞苷后血象恢复很慢，所以我们那时候就干扰素治疗，然后基本上是在两到五个月70%病人MRD进入转阴，然后在维持治疗一年到一年半，然后病人停了，很少有病人复发。

总结环节

陈春燕教授总结：我觉得那个今天晚上的会议还是非常好的，两位讲者分享了4个病例，非常有代表性的4个病例，而且从这4个病例引出了一些问题，包括刚才提到的像MRD，MRDcutoff多少才是有预后意义的，然后再就是还有谈到了后续的我们维持治疗的问题，还全程治疗的概念等等还有后面在讨论的环节，讨论特别热烈，包括一些病例的分享，讨论的非常好，我觉得江浩主任基本上把大家的一些问题都都解答了，答疑解惑，我觉得非常好，收获也非常大；

江浩教授总结：今天晚上我们很荣幸，跟陈春燕主任一起来跟我们这社群又活跃起来，我们这个月的社群活动，其实就是我们都是临床一线医生，就是很生动的病例，带我们进入各个问题，让我们其实更清楚我们在这个AML领域的治疗思路，当然还有很多有待于我们去解决的一些困惑，不能解决的问题；其实今天就是两位讲者，其实也是带着很多的思考，提出了很多我们需要解决的问题，可以将来能在我们实践过程当中，能够去进一步的把这些问题揭示出来，然后山东齐鲁医院也是做了常规，其实引领这个也给我们做出了一个表率。所以我也感谢两位讲者，感谢三位跟着一起讨论的嘉宾，同时，更感谢跟我一起今天主持的陈春燕主任，那今天我们的这个活动就到这，也希望我们的活动能够吸引更多的临床医生来参与，我们都有社群，其实大家如果有问题想分享，就是什么内容，其实都在群里，可以跟我们的小助手去提出来，然后我们可以考虑，什么时候能让大家来一起参加这个活动